Link tải luận văn miễn phí cho ae Kết nối
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lao là bệnh truyền nhiễm nguy hiểm và phổ biến. Bệnh do vi khuẩn lao
Mycobacterium tuberculosis gây ra. Cơ quan chịu tác động phổ biến nhất của vi
khuẩn lao là phổi. Ngoài ra, các vị trí khác có thể gây bệnh của vi khuẩn lao là
xương, khớp, hạch và não. Theo tổ chức y tế thế giới, lao là mối đe dọa lớn trên
toàn cầu về vấn đề sức khỏe [21].
Việt Nam nằm trong danh sách các nước có số ca mắc lao cao trên thế giới,
đứng thứ 12/23 nước có số lượng bệnh nhân lao cao trên toàn cầu. Đặc biệt, những
số liệu gần đây cho thấy tỷ lệ số bệnh nhân lao tái phát và thất bại điều trị có xu
hướng gia tăng [20].
Rifampicin là một trong năm thuốc của thuốc điều trị lao nhóm 1 gồm có
isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol, streptomycin. Vi khuẩn lao kháng
thuốc hiện nay đang có xu hướng gia tăng và là một vấn đề lớn gây thất bại trong
điều trị. Có nhiều yếu tố khác nhau ảnh hưởng đến kết quả trong điều trị trong đó
nồng độ thuốc chống lao trong máu có liên quan chặt chẽ đến hiệu quả điều trị thực
tế. Để đánh giá chính xác việc điều trị có đạt yêu cầu hay không, việc định lượng
nồng độ thuốc trong máu là một yêu cầu cần thiết được đặt ra. Điều đáng chú ý,
năm 2010 Bộ Y tế đã ra quy định các thuốc chứa hoạt chất rifampicin phải có báo
cáo, số liệu đánh giá tương đương sinh học invivo mới được cấp phép đăng ký và
lưu hành trên thị trường Việt Nam [7]. Do vậy, để xác định nồng độ rifampicin
trong huyết tương nhằm phục vụ cho công tác điều trị và đánh giá tương đương sinh
học các chế phẩm chứa hoạt chất rifampicin, chúng tui tiến hành đề tài: “Nghiên
cứu định lượng rifampicin trong huyết tương bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao”
với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát, xây dựng phương pháp định lượng rifampicin trong huyết tương
bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector UV.
2. Thẩm định phương pháp xây dựng theo qui định của US-FDA.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.TỔNG QUAN VỀ RIFAMPICIN (RIF)
1.1.1.Cấu trúc hóa học
- Công thức phân tử: C43H58N4O12 ; M=822,95 g/mol
- Công thức cấu tạo:
- Tên khoa học:
(12Z,14E,24E) (2S,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S) – 5,6,9,17,19-
pentahydroxy – 23 – methoxy – 2,4,12,16,18,20,22 – heptamethyl – 8 – [N-(4-
methyl-1-pipeainyl) pentadecatrienoimino] -1,2-dihydronaphtho [2,1-b] furan -21-
yl acetat. [2], [4], [13], [19]
1.1.2.Tính chất hóa lý
- Bột kết tinh màu đỏ cam, hay đỏ nâu, không bền khi bị ẩm.
- Dễ tan trong cloroform; tan trong methanol; tan ít trong nước, ethanol, ether.
- Dung dịch RIF không bền và biến đổi tùy thuộc vào pH và nhiệt độ. Ở pH
kiềm, RIF dễ bị oxy hóa bởi oxy không khí làm chuyển RIF sang dạng quinon; Ở
pH acid, RIF bị thủy phân ra hợp chất 3-formyl rifamycin SV. Các nhóm ester bị
thủy phân ngay ở pH trung tính. [2], [4], [13], [19]
1.1.3.Dược động học
RIF được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng trên 90%. Khi
uống liều 600 mg, sau 2-4 giờ đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là 7-9 µg/ml.
Thức ăn làm chậm và giảm hấp thu thuốc. Khoảng 80% thuốc liên kết không bền
với protein huyết tương.
Thuốc phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, đặc biệt là phổi và dịch
phế quản. Thuốc vào cả nhau thai, sữa mẹ và dịch não tủy khi màng não bị viêm,
thể tích phân bố là 1,6 L/kg.
RIF chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, thải trừ khoảng 65% qua
phân và khoảng 30% qua nước tiểu, phần còn lại qua mồ hôi, nước bọt, nước mắt.
Sản phẩm thải trừ có màu đỏ, thời gian bán thải 3-5 giờ. [1], [3]
1.1.4.Phổ tác dụng và cơ chế
RIF có tác dụng tốt với các chủng vi khuẩn Mycobacterium đặc biệt là
Mycobacterium tuberculosis, vi khuẩn phong Mycobacterium laprae và các vi
khuẩn cơ hội M.bovis, M.avium. Nồng độ ức chế tối thiểu với trực khuẩn lao là 0,1 -
2 µg/ml.
Cơ chế: RIF gắn vào các tiểu phân đơn vị β của ARN-polymerase, làm sai
lệch thông tin của các enzym này, do đó ức chế sự khởi đầu của quá trình tổng hợp
của ARN mới. Thuốc có tác dụng diệt khuẩn. Vi khuẩn lao kháng thuốc là do sự
thay đổi cấu trúc ở tiểu đơn vị β của enzym ARN – polymerase. RIF không kháng
chéo với các thuốc chống lao khác nhưng khi sử dụng đơn độc và lạm dụng dẫn đến
tăng tỷ lệ kháng thuốc. Theo số liệu chương trình chống lao quốc gia, khoảng 3,6%
bệnh nhân lao có trực khuẩn kháng RIF. Do đó sử dụng RIF cần có sự giám sát
nghiêm ngặt để đảm bảo hiệu quả điều trị. [1], [3]
1.1.5.Chỉ định
- Điều trị tất cả các thể lao bao gồm cả lao màng não (phối hợp với các thuốc
khác theo phác đồ).
- Điều trị phong (theo phác đồ).
- Phòng và điều trị viêm màng não do H.influenzae và N.meningitidis.
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lao là bệnh truyền nhiễm nguy hiểm và phổ biến. Bệnh do vi khuẩn lao
Mycobacterium tuberculosis gây ra. Cơ quan chịu tác động phổ biến nhất của vi
khuẩn lao là phổi. Ngoài ra, các vị trí khác có thể gây bệnh của vi khuẩn lao là
xương, khớp, hạch và não. Theo tổ chức y tế thế giới, lao là mối đe dọa lớn trên
toàn cầu về vấn đề sức khỏe [21].
Việt Nam nằm trong danh sách các nước có số ca mắc lao cao trên thế giới,
đứng thứ 12/23 nước có số lượng bệnh nhân lao cao trên toàn cầu. Đặc biệt, những
số liệu gần đây cho thấy tỷ lệ số bệnh nhân lao tái phát và thất bại điều trị có xu
hướng gia tăng [20].
Rifampicin là một trong năm thuốc của thuốc điều trị lao nhóm 1 gồm có
isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol, streptomycin. Vi khuẩn lao kháng
thuốc hiện nay đang có xu hướng gia tăng và là một vấn đề lớn gây thất bại trong
điều trị. Có nhiều yếu tố khác nhau ảnh hưởng đến kết quả trong điều trị trong đó
nồng độ thuốc chống lao trong máu có liên quan chặt chẽ đến hiệu quả điều trị thực
tế. Để đánh giá chính xác việc điều trị có đạt yêu cầu hay không, việc định lượng
nồng độ thuốc trong máu là một yêu cầu cần thiết được đặt ra. Điều đáng chú ý,
năm 2010 Bộ Y tế đã ra quy định các thuốc chứa hoạt chất rifampicin phải có báo
cáo, số liệu đánh giá tương đương sinh học invivo mới được cấp phép đăng ký và
lưu hành trên thị trường Việt Nam [7]. Do vậy, để xác định nồng độ rifampicin
trong huyết tương nhằm phục vụ cho công tác điều trị và đánh giá tương đương sinh
học các chế phẩm chứa hoạt chất rifampicin, chúng tui tiến hành đề tài: “Nghiên
cứu định lượng rifampicin trong huyết tương bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao”
với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát, xây dựng phương pháp định lượng rifampicin trong huyết tương
bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector UV.
2. Thẩm định phương pháp xây dựng theo qui định của US-FDA.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.TỔNG QUAN VỀ RIFAMPICIN (RIF)
1.1.1.Cấu trúc hóa học
- Công thức phân tử: C43H58N4O12 ; M=822,95 g/mol
- Công thức cấu tạo:
- Tên khoa học:
(12Z,14E,24E) (2S,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S) – 5,6,9,17,19-
pentahydroxy – 23 – methoxy – 2,4,12,16,18,20,22 – heptamethyl – 8 – [N-(4-
methyl-1-pipeainyl) pentadecatrienoimino] -1,2-dihydronaphtho [2,1-b] furan -21-
yl acetat. [2], [4], [13], [19]
1.1.2.Tính chất hóa lý
- Bột kết tinh màu đỏ cam, hay đỏ nâu, không bền khi bị ẩm.
- Dễ tan trong cloroform; tan trong methanol; tan ít trong nước, ethanol, ether.
- Dung dịch RIF không bền và biến đổi tùy thuộc vào pH và nhiệt độ. Ở pH
kiềm, RIF dễ bị oxy hóa bởi oxy không khí làm chuyển RIF sang dạng quinon; Ở
pH acid, RIF bị thủy phân ra hợp chất 3-formyl rifamycin SV. Các nhóm ester bị
thủy phân ngay ở pH trung tính. [2], [4], [13], [19]
1.1.3.Dược động học
RIF được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng trên 90%. Khi
uống liều 600 mg, sau 2-4 giờ đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là 7-9 µg/ml.
Thức ăn làm chậm và giảm hấp thu thuốc. Khoảng 80% thuốc liên kết không bền
với protein huyết tương.
Thuốc phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, đặc biệt là phổi và dịch
phế quản. Thuốc vào cả nhau thai, sữa mẹ và dịch não tủy khi màng não bị viêm,
thể tích phân bố là 1,6 L/kg.
RIF chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, thải trừ khoảng 65% qua
phân và khoảng 30% qua nước tiểu, phần còn lại qua mồ hôi, nước bọt, nước mắt.
Sản phẩm thải trừ có màu đỏ, thời gian bán thải 3-5 giờ. [1], [3]
1.1.4.Phổ tác dụng và cơ chế
RIF có tác dụng tốt với các chủng vi khuẩn Mycobacterium đặc biệt là
Mycobacterium tuberculosis, vi khuẩn phong Mycobacterium laprae và các vi
khuẩn cơ hội M.bovis, M.avium. Nồng độ ức chế tối thiểu với trực khuẩn lao là 0,1 -
2 µg/ml.
Cơ chế: RIF gắn vào các tiểu phân đơn vị β của ARN-polymerase, làm sai
lệch thông tin của các enzym này, do đó ức chế sự khởi đầu của quá trình tổng hợp
của ARN mới. Thuốc có tác dụng diệt khuẩn. Vi khuẩn lao kháng thuốc là do sự
thay đổi cấu trúc ở tiểu đơn vị β của enzym ARN – polymerase. RIF không kháng
chéo với các thuốc chống lao khác nhưng khi sử dụng đơn độc và lạm dụng dẫn đến
tăng tỷ lệ kháng thuốc. Theo số liệu chương trình chống lao quốc gia, khoảng 3,6%
bệnh nhân lao có trực khuẩn kháng RIF. Do đó sử dụng RIF cần có sự giám sát
nghiêm ngặt để đảm bảo hiệu quả điều trị. [1], [3]
1.1.5.Chỉ định
- Điều trị tất cả các thể lao bao gồm cả lao màng não (phối hợp với các thuốc
khác theo phác đồ).
- Điều trị phong (theo phác đồ).
- Phòng và điều trị viêm màng não do H.influenzae và N.meningitidis.
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
You must be registered for see links