Link tải luận văn miễn phí cho ae Kết nối
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong tất cả các lĩnh vực, việc tìm ra những phương pháp mới để nâng
cao hiệu quả sử dụng luôn là vấn đề được quan tâm hàng đầu. Cũng như vậy,
trong lĩnh vực Dược phẩm, các nhà khoa học luôn nỗ lực không ngừng nhằm
tìm ra những dẫn chất mới có tiềm năng tác dụng sinh học để có thể nâng cao
công tác phòng và chữa bệnh.
Hiện nay, đã có nhiều phương pháp đươc áp dụng nhưng phương pháp
tổng hợp và bán tổng hợp vẫn giữ vai trò quan trọng và không thể thiếu. Các
nhà nghiên cứu thường dựa trên cấu trúc của các chất đang được dùng làm
thuốc hay các chất có tác dụng dược lý, có triển vọng để tạo ra các chất mới
đoán có tác dụng tốt hơn, ít độc tính hơn và có hiệu quả cao hơn trong điều
trị.
Với những tiềm năng về tác dụng sinh học, các dẫn chất của hydatoin đã
được quan tâm nghiên cứu và mang lại những hiệu quả nhất định. Có thể kể
đến một số dẫn chất đã được sử dụng rộng rãi trong y học như phenytoin
(thuốc chống động kinh), nitrofurantoin (thuốc kháng khuẩn), dantrium (thuốc
giãn cơ vân), nilutamid (thuốc điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn).
Để góp phần nghiên cứu, tìm kiếm các dẫn chất 5-arylidenhydantoin mới
có tiềm năng về hoạt tính sinh học, chúng tui thực hiện khóa luận với các mục
tiêu sau:
1.Tổng hợp 3-(4-nitrophenyl)hydatoin và một số dẫn chất.
2.Thử tác dụng chống ung thư của các hợp chất tổng hợp được.
CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN
1.1 TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC DẪN CHẤT HYDANTOIN
Hydantoin (imidazolidin-2,4-dion) là hợp chất hữu cơ được A.Bayer
phát hiện năm 1861 [11] bằng phản ứng hydro phân (hydrogenolysis)
allantoin (chất được phát hiện trong túi dịch niệu (the allantoic fluid) của bò
cái), đó là nguồn gốc của tên hydantoin. Sau đó, năm 1864, A.Bayer [11]
tổng hợp được hydatoin với nguyên liệu ban đầu là bromoacetylure. Tuy
nhiên cấu trúc vòng của hydantoin chỉ được xác định bởi Strecker vào năm
1873 [8]. Cho đến nay, nhiều dẫn chất của hydantoin đã được tổng hợp và
một số chất đã được sử dụng làm thuốc.
Bản thân hydantoin không thể hiện tác dụng sinh học, tuy nhiên nhiều
công trình nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học cho thấy các dẫn
chất của hydantoin có tác dụng khá phong phú và đa dạng như động chống
động kinh, kháng khuẩn, chống ung thư [1], [2], [3], [6], [12], [14], [15]…
Các dẫn xuất thế ở vị trí C1, C3, đặc biệt thế 2 lần ở vị trí C5 đã được nghiên
cứu và cho thấy nhiều tác dụng sinh học đáng chú ý:
1.1.1 Tác dụng chống co giật
Dẫn chất hydantoin được dùng nhiều nhất trong điều trị là 5,5-
diphenylhydatoin (phenytoin) (1), biệt dược là Dilantin (biệt dược của Parke
Davis), Epanutin (biệt dược của Pfizer).
NH
HN
O
O
(1)
Phenytoin có tác dụng chống co giật, thường được sử dụng trong điều trị
bệnh động kinh [2], [6], [19]. Tuy nhiên phenytoin còn có một số tác dụng
phụ như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, buồn nôn, phát ban,… vì thế đã có
nhiều nghiên cứu nhằm tổng hợp các dẫn chất của hydantoin có ít tác dụng
phụ hơn nhưng vẫn duy trì được tác dụng chống co giật. Ví dụ, các dẫn chất
phenytoin được tổng hợp gồm ethotoin (3-ethyl-5-phenylhydantoin),
mephenytoin (5-ethyl-3-methyl-5-phenylhydantoin), 5-methyl-5-
phenylhydantoin, và 5-pentyl-5-phenylhydantoin [24].
1.1.2 Tác dụng kháng khuẩn kháng nấm
Nitrofurantoin (2) là dẫn chất hydantoin được dùng điều trị nhiễm khuẩn
đường tiết niệu từ năm 1959 và cho đến nay vẫn được sử dụng trong điều trị
[9], [16].
O
N N
NH
O
2N O
O
(II)
Năm 1993, tác giả Janos Marton và cộng sự [20] đã tổng hợp và thử tác
dụng kháng khuẩn,kháng nấm của dẫn chất 5-arylidenehydantoin (3 a-h) cho
thấy chúng có tác dụng tốt. Các chất tổng hợp có tác dụng với chủng nấm gây
bệnh trên lúa mì, đậu… như Erysiphegraminis f. sp. Stritici, Uromyces
appendicutalus, Botrytis nicerea.
HN
HN
O O
R
1
R
2
R
3 R4
R
1=R2=R3=R4=H (a) R1=OH, R2=R3=R4=H (e)
R
3=OCH3, R1=R2=R4=H (b) R2=OCH3, R3=OH, R1=R4=H (f)
R
1=OCH3, R2=R3=R4=H (c) R2=OH, R3=OCH3, R1=R4=H (g)
R
2=R3=OCH3,R1=R4=H (d) R1=OH, R2=OCH3, R3=R4=H (h)
3 a-h
1.1.3 Tác dụng ức chế tế bào ung thư
Một dẫn chất hydantoin đã được ứng dụng trong điều trị ung thư là
Nilutamid (4)
F
F
F O
2N
N
O NH
O
CH
3
CH
3
(4)
Chất này được tổng hợp năm 1992, được ứng dụng trong điều trị ung thư
tuyến tiền liệt di căn năm 1996 [3], [6], [19]. Nilutamid được chỉ định trong
điều trị ung thư tuyến tiền liệt có di căn, dùng phối hợp với phẫu thuật cắt bỏ
tinh hoàn.
Một số hợp chất thiên nhiên có cấu trúc 5- arylidenhydantoin được phân
lập và tìm thấy có hoạt tính ức chế tế bào ung thư như các chất aplysinopsin
(5) và spongiacidin (6) từ bọt biển [15], [17].
NH
N N
O
O
CH
3 C
H
3
HN
O
HN
NH
HN
R
Br
O
O
5 6
Năm 2003, các tác giả Đinh Thị Thanh Hải, Nguyễn Quang Đạt, Lê Mai
Hương [4] cũng đã nghiên cứu hoạt tính kháng hai dòng tế bào ung thư ở
người (tế bào ung thư biểu mô (KB) và tế bào ung thư màng tử cung (FL) của
dãy chất 5-(5’-nitro-2’-furfurliden)hydantoin)
Kết quả là tìm được hai chất là 5-(5’-nitro-2’-furfuryliden)imidazolidin-
2,4-dion(8) và 3-piperidinomethyl-5-(5’-nitro-2’furfuryliden)imidazolidin-
2,4-dion (9) có hoạt tính kháng tế bào ung thư rất mạnh (giá trị IC50 là 0,2-
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong tất cả các lĩnh vực, việc tìm ra những phương pháp mới để nâng
cao hiệu quả sử dụng luôn là vấn đề được quan tâm hàng đầu. Cũng như vậy,
trong lĩnh vực Dược phẩm, các nhà khoa học luôn nỗ lực không ngừng nhằm
tìm ra những dẫn chất mới có tiềm năng tác dụng sinh học để có thể nâng cao
công tác phòng và chữa bệnh.
Hiện nay, đã có nhiều phương pháp đươc áp dụng nhưng phương pháp
tổng hợp và bán tổng hợp vẫn giữ vai trò quan trọng và không thể thiếu. Các
nhà nghiên cứu thường dựa trên cấu trúc của các chất đang được dùng làm
thuốc hay các chất có tác dụng dược lý, có triển vọng để tạo ra các chất mới
đoán có tác dụng tốt hơn, ít độc tính hơn và có hiệu quả cao hơn trong điều
trị.
Với những tiềm năng về tác dụng sinh học, các dẫn chất của hydatoin đã
được quan tâm nghiên cứu và mang lại những hiệu quả nhất định. Có thể kể
đến một số dẫn chất đã được sử dụng rộng rãi trong y học như phenytoin
(thuốc chống động kinh), nitrofurantoin (thuốc kháng khuẩn), dantrium (thuốc
giãn cơ vân), nilutamid (thuốc điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn).
Để góp phần nghiên cứu, tìm kiếm các dẫn chất 5-arylidenhydantoin mới
có tiềm năng về hoạt tính sinh học, chúng tui thực hiện khóa luận với các mục
tiêu sau:
1.Tổng hợp 3-(4-nitrophenyl)hydatoin và một số dẫn chất.
2.Thử tác dụng chống ung thư của các hợp chất tổng hợp được.
CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN
1.1 TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC DẪN CHẤT HYDANTOIN
Hydantoin (imidazolidin-2,4-dion) là hợp chất hữu cơ được A.Bayer
phát hiện năm 1861 [11] bằng phản ứng hydro phân (hydrogenolysis)
allantoin (chất được phát hiện trong túi dịch niệu (the allantoic fluid) của bò
cái), đó là nguồn gốc của tên hydantoin. Sau đó, năm 1864, A.Bayer [11]
tổng hợp được hydatoin với nguyên liệu ban đầu là bromoacetylure. Tuy
nhiên cấu trúc vòng của hydantoin chỉ được xác định bởi Strecker vào năm
1873 [8]. Cho đến nay, nhiều dẫn chất của hydantoin đã được tổng hợp và
một số chất đã được sử dụng làm thuốc.
Bản thân hydantoin không thể hiện tác dụng sinh học, tuy nhiên nhiều
công trình nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học cho thấy các dẫn
chất của hydantoin có tác dụng khá phong phú và đa dạng như động chống
động kinh, kháng khuẩn, chống ung thư [1], [2], [3], [6], [12], [14], [15]…
Các dẫn xuất thế ở vị trí C1, C3, đặc biệt thế 2 lần ở vị trí C5 đã được nghiên
cứu và cho thấy nhiều tác dụng sinh học đáng chú ý:
1.1.1 Tác dụng chống co giật
Dẫn chất hydantoin được dùng nhiều nhất trong điều trị là 5,5-
diphenylhydatoin (phenytoin) (1), biệt dược là Dilantin (biệt dược của Parke
Davis), Epanutin (biệt dược của Pfizer).
NH
HN
O
O
(1)
Phenytoin có tác dụng chống co giật, thường được sử dụng trong điều trị
bệnh động kinh [2], [6], [19]. Tuy nhiên phenytoin còn có một số tác dụng
phụ như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, buồn nôn, phát ban,… vì thế đã có
nhiều nghiên cứu nhằm tổng hợp các dẫn chất của hydantoin có ít tác dụng
phụ hơn nhưng vẫn duy trì được tác dụng chống co giật. Ví dụ, các dẫn chất
phenytoin được tổng hợp gồm ethotoin (3-ethyl-5-phenylhydantoin),
mephenytoin (5-ethyl-3-methyl-5-phenylhydantoin), 5-methyl-5-
phenylhydantoin, và 5-pentyl-5-phenylhydantoin [24].
1.1.2 Tác dụng kháng khuẩn kháng nấm
Nitrofurantoin (2) là dẫn chất hydantoin được dùng điều trị nhiễm khuẩn
đường tiết niệu từ năm 1959 và cho đến nay vẫn được sử dụng trong điều trị
[9], [16].
O
N N
NH
O
2N O
O
(II)
Năm 1993, tác giả Janos Marton và cộng sự [20] đã tổng hợp và thử tác
dụng kháng khuẩn,kháng nấm của dẫn chất 5-arylidenehydantoin (3 a-h) cho
thấy chúng có tác dụng tốt. Các chất tổng hợp có tác dụng với chủng nấm gây
bệnh trên lúa mì, đậu… như Erysiphegraminis f. sp. Stritici, Uromyces
appendicutalus, Botrytis nicerea.
HN
HN
O O
R
1
R
2
R
3 R4
R
1=R2=R3=R4=H (a) R1=OH, R2=R3=R4=H (e)
R
3=OCH3, R1=R2=R4=H (b) R2=OCH3, R3=OH, R1=R4=H (f)
R
1=OCH3, R2=R3=R4=H (c) R2=OH, R3=OCH3, R1=R4=H (g)
R
2=R3=OCH3,R1=R4=H (d) R1=OH, R2=OCH3, R3=R4=H (h)
3 a-h
1.1.3 Tác dụng ức chế tế bào ung thư
Một dẫn chất hydantoin đã được ứng dụng trong điều trị ung thư là
Nilutamid (4)
F
F
F O
2N
N
O NH
O
CH
3
CH
3
(4)
Chất này được tổng hợp năm 1992, được ứng dụng trong điều trị ung thư
tuyến tiền liệt di căn năm 1996 [3], [6], [19]. Nilutamid được chỉ định trong
điều trị ung thư tuyến tiền liệt có di căn, dùng phối hợp với phẫu thuật cắt bỏ
tinh hoàn.
Một số hợp chất thiên nhiên có cấu trúc 5- arylidenhydantoin được phân
lập và tìm thấy có hoạt tính ức chế tế bào ung thư như các chất aplysinopsin
(5) và spongiacidin (6) từ bọt biển [15], [17].
NH
N N
O
O
CH
3 C
H
3
HN
O
HN
NH
HN
R
Br
O
O
5 6
Năm 2003, các tác giả Đinh Thị Thanh Hải, Nguyễn Quang Đạt, Lê Mai
Hương [4] cũng đã nghiên cứu hoạt tính kháng hai dòng tế bào ung thư ở
người (tế bào ung thư biểu mô (KB) và tế bào ung thư màng tử cung (FL) của
dãy chất 5-(5’-nitro-2’-furfurliden)hydantoin)
Kết quả là tìm được hai chất là 5-(5’-nitro-2’-furfuryliden)imidazolidin-
2,4-dion(8) và 3-piperidinomethyl-5-(5’-nitro-2’furfuryliden)imidazolidin-
2,4-dion (9) có hoạt tính kháng tế bào ung thư rất mạnh (giá trị IC50 là 0,2-
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
You must be registered for see links