Mod mới có tài liệu này chia sẻ miễn phí cho các bạn
- Tên luận án : Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp
- Chuyên ngành : Bào chế
- Mã số : 62 73 01 05
- Họ và tên nghiên cứu sinh: Nguyễn Văn Bạch
- Họ và tên người hướng dẫn : + GS. TS. Võ Xuân Minh
+ PGS. TS. Phạm Thị Minh Huệ
- Cơ sở đào tạo : Học viện Quân y
Tóm tắt những đóng góp mới của luận án:
1. Về nghiên cứu bào chế
- Luận án đã xây dựng và thẩm định được phương pháp quang phổ hấp thụ UV và phương pháp HPLC để đánh giá độ hoà tan và xác định hàm lượng diltiazem hydroclorid trong viên nén diltiazem 60mg giải phóng theo nhịp
- Đã tối ưu hoá công thức và xây dựng được kỹ thuật bào chế viên nén diltiazem 60mg giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao màng mỏng và phương pháp bao khô. Đã xây dựng được quy trình bào chế viên nén diltiazem 60mg giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao màng mỏng ở quy mô phòng thí nghiệm (3000 viên/mẻ). Chế phẩm đầy đủ đặc tính của viên giải phóng theo nhịp với Tlag in vitro là 5,5 giờ và giải phóng nhanh sau pha tiềm tàng
2.Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định của chế phẩm
- Đã xây dựng và thẩm định được tiêu chuẩn cơ sở của viên nén diltiazem 60mg giải phóng theo nhịp theo các tiêu chí về viên nén của DĐVN IV và tính chất của dạng thuốc giải phóng theo nhịp.
- Đã đánh giá độ ổn định của chế phẩm ở điều kiện thường (18 tháng ) và điều kiện lão hoá cấp tốc (6 tháng). Bằng phương pháp ngoại suy, đoán tuổi thọ của chế phẩm là 30 tháng.
3.Về đánh giá sinh khả dụng của chế phẩm
- Đã xây dựng và thẩm định được kỹ thuật định lượng diltiazem trong huyết tương chó bằng phương pháp chiết lỏng – lỏng và phương pháp HPLC – MS/MS. Phương pháp chiết có hiệu suất cao (74,1 -78,6%). Độ chọn lọc, độ đặc hiệu, độ tuyến tính, độ đúng, độ lặp lại, giới hạn định lượng dưới và độ ổn định của phương pháp đáp ứng được các yêu cầu của một phương pháp định lượng các chất trong dịch sinh học.
- Trên chó thực nghiệm, đã xác định được vài thông số dược động học của diltiazem từ viên nén diltiazem 60mg giải phóng theo nhịp và viên nén đối chiếu Tildiem 60mg như: AUC 0-24h , AUC0-∞, Cmax , Tmax , T1/2 , lZ, AUMC0-∞ , MRT. Giá trị Cmax và AUC0-∞ của diltiazem khi uống viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp và viên Tildiem là tương đương nhau. Nhưng các giá trị Tmax và MRT giữa hai thuốc là khác nhau. Viên nén diltiazem 60mg giải phóng theo nhịp có Tlag=5,33 giờ, Cmax=268,73 ng/ml và Tmax =8,67 giờ.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sự ra đời của sinh dược học, dược động học đã mở ra một quan điểm mới trong
ngành dược học nói chung và khoa học bào chế nói riêng. Sinh dược học đã gắn kết ý
nghĩa ―sinh học‖ với kỹ thuật bào chế, đánh giá chất lượng và sử dụng thuốc… Vì
vậy, nhiều dạng thuốc mới có hiệu lực tốt đã ra đời và được sử dụng trong điều trị.
Trên cơ sở hiểu biết về sinh học thời khắc (chronobiology), dược lý thời khắc
(chronopharmacology), bệnh học thời khắc (chronopathology) đã tập trung nghiên cứu
về nhịp sinh học và các chu kỳ phát triển của một số bệnh (bệnh tim mạch, hen, khớp,
viêm loét dạ dày - tá tràng,…[88]). Vì vậy, muốn nâng cao hiệu quả điều trị, phải sử
dụng thuốc sát với diễn biến của bệnh. Nếu bệnh phát triển theo nhịp, thì thuốc cũng
phải được cung cấp theo nhịp cho cơ thể bệnh nhân. Xuất phát từ yêu cầu trên, bào
chế thời khắc (chronopharmaceutics) đã ra đời, phát triển ở nhiều nước tiên tiến trên
thế giới và bất đầu được các nhà khoa học Việt Nam quan tâm. Mục tiêu và nội dung
khoa học của bào chế thời khắc là nghiên cứu bào chế, sản xuất các dạng thuốc có khả
năng cung cấp dược chất cho cơ thể theo nhịp diễn biến bệnh. Bào chế thời khắc chủ yếu dựa trên công nghệ bào chế thuốc giải phóng có kiểm soát và giải phóng theo
chương trình. Thuốc giải phóng theo nhịp là hệ thống phân phối dược chất ―đúng
nơi‖, ―đúng thời điểm‖ và ―đúng liều‖. Dạng thuốc này phải phù hợp với nhịp sinh
học của cơ thể và chu kỳ của bệnh [11].
Diltiazem là dược chất có tác dụng chẹn kênh calci, làm giãn động mạch vành
và mạch ngoại vi. Trong điều trị, các chế phẩm diltiazem được sử dụng để làm chậm
nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, làm chậm dẫn truyền nút nhĩ thất. Diltiazem thường
được sử dụng để dự phòng và điều trị cơn đau thắt ngực. Vì vậy, nếu uống viên
diltiazem quy ước, sẽ gặp nhiều phiền phức về thời điểm uống thuốc. Thậm chí, nếu
quên uống thuốc, thì sức khoẻ và tính mạng của bệnh nhân sẽ bị đe dọa.
Hiện nay, trên thế giới, có một số hãng dược phẩm đã sản xuất viên diltiazem
giải phóng theo nhịp và đã đưa vào điều trị. Nhưng các chế phẩm này chưa có trên thị
trường thuốc Việt Nam. Vì vậy, để nâng cao hiệu quả dự phòng và điều trị của
diltiazem đối với bệnh nhân bị cơn đau thắt ngực, luận án tiến hành đề tài: ―Nghiên
cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nén diltiazem giải phóng theo
nhịp” với các mục tiêu sau:
1. Bào chế được viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 60mg có thời gian
tiềm tàng từ 5-6 giờ.
2. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá được độ ổn định của chế phẩm
nghiên cứu.
3. Đánh giá được sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm.
Để giải quyết 3 mục tiêu trên, đề tài luận án thực hiện các nội dung nghiên cứu
sau:
1. Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén diltiazem giải
phóng theo nhịp 60 mg bằng phương pháp bao khô và bao màng.
2. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nén
diltiazem giải phóng theo nhịp ở điều kiện thường và lão hoá cấp tốc. 3. Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC-MS/MS để định lượng diltiazem
trong huyết tương chó.
4. Đánh giá sinh khả dụng của chế phẩm bào chế được so với viên nén đối
chiếu Tildiem trên chó thực nghiệm.
Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
1.1.1. Bệnh học thời khắc
Từ lâu, người ta đã biết đến thời sinh học. Do các cơ quan và bộ phận trong cơ
thể sống hoạt động theo nhịp sinh học, nên bệnh tật cũng diễn biến theo chu kỳ, theo
quy luật của bệnh học thời khắc. Các bệnh có nhịp ngày đêm (circadian rhythms) thể
hiện rõ ràng gồm có: Bệnh hen, bệnh viêm khớp, bệnh tim mạch, bệnh viêm loét dạ
dày - tá tràng và một số bệnh khác [102].
1.1.1.1. Bệnh hen
Trên thế giới, việc điều trị bệnh hen bằng liệu pháp thời khắc đã được nghiên
cứu rộng rãi. Vai trò của nhịp một lần trong ngày trong phòng và điều trị hen đã chỉ ra
rằng: Nhịp diễn biến của bệnh thường xảy ra từ 3-5 giờ sáng. Sự tắc nghẽn đường thở
tăng dần dần vào ban đêm và vào buổi sáng, nhịp thở chậm hơn. Sự co thắt của cuống
phổi phụ thuộc vào nhịp sinh học nên hen là một bệnh rất phù hợp để điều trị theo
phương pháp thời khắc [19].
Năm 1989, lần đầu tiên, FDA (Mỹ) cho phép đưa ra thị trường viên theophylin
dùng 1 lần trong ngày vào buổi tối để phòng cơn hen về đêm (viên Uniphyllin) [10].
1.1.1.2. Bệnh viêm khớp
Dược lý thời khắc và điều trị thời khắc đã ứng dụng nhịp sinh học trong quá
trình điều trị. Ví dụ, có nhịp 1 lần trong ngày của nồng độ protein creactive và
interleukin-6 trong huyết tương ở các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp [12]. Trong
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
Bạn nào cần download miễn phí thì trả lời topic này, Nhóm Mods sẽ gửi tài liệu cho bạn qua hòm tin nhắn nhé.
- Bạn nào có tài liệu gì hay thì up lên đây chia sẻ cùng anh em.
- Ai cần tài liệu gì mà không tìm thấy ở forum, thì đăng yêu cầu down tại đây nhé:
Nhận download tài liệu miễn phí
- Tên luận án : Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp
- Chuyên ngành : Bào chế
- Mã số : 62 73 01 05
- Họ và tên nghiên cứu sinh: Nguyễn Văn Bạch
- Họ và tên người hướng dẫn : + GS. TS. Võ Xuân Minh
+ PGS. TS. Phạm Thị Minh Huệ
- Cơ sở đào tạo : Học viện Quân y
Tóm tắt những đóng góp mới của luận án:
1. Về nghiên cứu bào chế
- Luận án đã xây dựng và thẩm định được phương pháp quang phổ hấp thụ UV và phương pháp HPLC để đánh giá độ hoà tan và xác định hàm lượng diltiazem hydroclorid trong viên nén diltiazem 60mg giải phóng theo nhịp
- Đã tối ưu hoá công thức và xây dựng được kỹ thuật bào chế viên nén diltiazem 60mg giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao màng mỏng và phương pháp bao khô. Đã xây dựng được quy trình bào chế viên nén diltiazem 60mg giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao màng mỏng ở quy mô phòng thí nghiệm (3000 viên/mẻ). Chế phẩm đầy đủ đặc tính của viên giải phóng theo nhịp với Tlag in vitro là 5,5 giờ và giải phóng nhanh sau pha tiềm tàng
2.Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định của chế phẩm
- Đã xây dựng và thẩm định được tiêu chuẩn cơ sở của viên nén diltiazem 60mg giải phóng theo nhịp theo các tiêu chí về viên nén của DĐVN IV và tính chất của dạng thuốc giải phóng theo nhịp.
- Đã đánh giá độ ổn định của chế phẩm ở điều kiện thường (18 tháng ) và điều kiện lão hoá cấp tốc (6 tháng). Bằng phương pháp ngoại suy, đoán tuổi thọ của chế phẩm là 30 tháng.
3.Về đánh giá sinh khả dụng của chế phẩm
- Đã xây dựng và thẩm định được kỹ thuật định lượng diltiazem trong huyết tương chó bằng phương pháp chiết lỏng – lỏng và phương pháp HPLC – MS/MS. Phương pháp chiết có hiệu suất cao (74,1 -78,6%). Độ chọn lọc, độ đặc hiệu, độ tuyến tính, độ đúng, độ lặp lại, giới hạn định lượng dưới và độ ổn định của phương pháp đáp ứng được các yêu cầu của một phương pháp định lượng các chất trong dịch sinh học.
- Trên chó thực nghiệm, đã xác định được vài thông số dược động học của diltiazem từ viên nén diltiazem 60mg giải phóng theo nhịp và viên nén đối chiếu Tildiem 60mg như: AUC 0-24h , AUC0-∞, Cmax , Tmax , T1/2 , lZ, AUMC0-∞ , MRT. Giá trị Cmax và AUC0-∞ của diltiazem khi uống viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp và viên Tildiem là tương đương nhau. Nhưng các giá trị Tmax và MRT giữa hai thuốc là khác nhau. Viên nén diltiazem 60mg giải phóng theo nhịp có Tlag=5,33 giờ, Cmax=268,73 ng/ml và Tmax =8,67 giờ.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sự ra đời của sinh dược học, dược động học đã mở ra một quan điểm mới trong
ngành dược học nói chung và khoa học bào chế nói riêng. Sinh dược học đã gắn kết ý
nghĩa ―sinh học‖ với kỹ thuật bào chế, đánh giá chất lượng và sử dụng thuốc… Vì
vậy, nhiều dạng thuốc mới có hiệu lực tốt đã ra đời và được sử dụng trong điều trị.
Trên cơ sở hiểu biết về sinh học thời khắc (chronobiology), dược lý thời khắc
(chronopharmacology), bệnh học thời khắc (chronopathology) đã tập trung nghiên cứu
về nhịp sinh học và các chu kỳ phát triển của một số bệnh (bệnh tim mạch, hen, khớp,
viêm loét dạ dày - tá tràng,…[88]). Vì vậy, muốn nâng cao hiệu quả điều trị, phải sử
dụng thuốc sát với diễn biến của bệnh. Nếu bệnh phát triển theo nhịp, thì thuốc cũng
phải được cung cấp theo nhịp cho cơ thể bệnh nhân. Xuất phát từ yêu cầu trên, bào
chế thời khắc (chronopharmaceutics) đã ra đời, phát triển ở nhiều nước tiên tiến trên
thế giới và bất đầu được các nhà khoa học Việt Nam quan tâm. Mục tiêu và nội dung
khoa học của bào chế thời khắc là nghiên cứu bào chế, sản xuất các dạng thuốc có khả
năng cung cấp dược chất cho cơ thể theo nhịp diễn biến bệnh. Bào chế thời khắc chủ yếu dựa trên công nghệ bào chế thuốc giải phóng có kiểm soát và giải phóng theo
chương trình. Thuốc giải phóng theo nhịp là hệ thống phân phối dược chất ―đúng
nơi‖, ―đúng thời điểm‖ và ―đúng liều‖. Dạng thuốc này phải phù hợp với nhịp sinh
học của cơ thể và chu kỳ của bệnh [11].
Diltiazem là dược chất có tác dụng chẹn kênh calci, làm giãn động mạch vành
và mạch ngoại vi. Trong điều trị, các chế phẩm diltiazem được sử dụng để làm chậm
nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, làm chậm dẫn truyền nút nhĩ thất. Diltiazem thường
được sử dụng để dự phòng và điều trị cơn đau thắt ngực. Vì vậy, nếu uống viên
diltiazem quy ước, sẽ gặp nhiều phiền phức về thời điểm uống thuốc. Thậm chí, nếu
quên uống thuốc, thì sức khoẻ và tính mạng của bệnh nhân sẽ bị đe dọa.
Hiện nay, trên thế giới, có một số hãng dược phẩm đã sản xuất viên diltiazem
giải phóng theo nhịp và đã đưa vào điều trị. Nhưng các chế phẩm này chưa có trên thị
trường thuốc Việt Nam. Vì vậy, để nâng cao hiệu quả dự phòng và điều trị của
diltiazem đối với bệnh nhân bị cơn đau thắt ngực, luận án tiến hành đề tài: ―Nghiên
cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nén diltiazem giải phóng theo
nhịp” với các mục tiêu sau:
1. Bào chế được viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 60mg có thời gian
tiềm tàng từ 5-6 giờ.
2. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá được độ ổn định của chế phẩm
nghiên cứu.
3. Đánh giá được sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm.
Để giải quyết 3 mục tiêu trên, đề tài luận án thực hiện các nội dung nghiên cứu
sau:
1. Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén diltiazem giải
phóng theo nhịp 60 mg bằng phương pháp bao khô và bao màng.
2. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nén
diltiazem giải phóng theo nhịp ở điều kiện thường và lão hoá cấp tốc. 3. Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC-MS/MS để định lượng diltiazem
trong huyết tương chó.
4. Đánh giá sinh khả dụng của chế phẩm bào chế được so với viên nén đối
chiếu Tildiem trên chó thực nghiệm.
Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
1.1.1. Bệnh học thời khắc
Từ lâu, người ta đã biết đến thời sinh học. Do các cơ quan và bộ phận trong cơ
thể sống hoạt động theo nhịp sinh học, nên bệnh tật cũng diễn biến theo chu kỳ, theo
quy luật của bệnh học thời khắc. Các bệnh có nhịp ngày đêm (circadian rhythms) thể
hiện rõ ràng gồm có: Bệnh hen, bệnh viêm khớp, bệnh tim mạch, bệnh viêm loét dạ
dày - tá tràng và một số bệnh khác [102].
1.1.1.1. Bệnh hen
Trên thế giới, việc điều trị bệnh hen bằng liệu pháp thời khắc đã được nghiên
cứu rộng rãi. Vai trò của nhịp một lần trong ngày trong phòng và điều trị hen đã chỉ ra
rằng: Nhịp diễn biến của bệnh thường xảy ra từ 3-5 giờ sáng. Sự tắc nghẽn đường thở
tăng dần dần vào ban đêm và vào buổi sáng, nhịp thở chậm hơn. Sự co thắt của cuống
phổi phụ thuộc vào nhịp sinh học nên hen là một bệnh rất phù hợp để điều trị theo
phương pháp thời khắc [19].
Năm 1989, lần đầu tiên, FDA (Mỹ) cho phép đưa ra thị trường viên theophylin
dùng 1 lần trong ngày vào buổi tối để phòng cơn hen về đêm (viên Uniphyllin) [10].
1.1.1.2. Bệnh viêm khớp
Dược lý thời khắc và điều trị thời khắc đã ứng dụng nhịp sinh học trong quá
trình điều trị. Ví dụ, có nhịp 1 lần trong ngày của nồng độ protein creactive và
interleukin-6 trong huyết tương ở các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp [12]. Trong
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
You must be registered for see links
Bạn nào cần download miễn phí thì trả lời topic này, Nhóm Mods sẽ gửi tài liệu cho bạn qua hòm tin nhắn nhé.
- Bạn nào có tài liệu gì hay thì up lên đây chia sẻ cùng anh em.
- Ai cần tài liệu gì mà không tìm thấy ở forum, thì đăng yêu cầu down tại đây nhé:
Nhận download tài liệu miễn phí