daigai

Well-Known Member
Link tải luận văn miễn phí cho ae Kết nối

ĐẶT VẤN ĐỀ
Với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học công nghệ, trong những năm qua, kĩ
thuật bào chế đã có những bước tiến đáng kể để đáp ứng nhu cầu ngày càng cao
của xã hội. Một trong những thành tựu đó là ứng dụng bào chế viên nén nổi chứa
amoxicilin với mục đích kéo dài thời gian giải phóng và hấp thu dược chất.
Amoxicilin là một kháng sinh nhóm betalactam với tác dụng kháng khuẩn tốt,
thuốc được chỉ định trong các trường hợp nhiễm khuẩn đường hô hấp trên,
đường hô hấp dưới do liên cầu, viêm dạ dày do nhiễm khuẩn HP, phế cầu và các
chủng nhạy cảm với amoxicilin… Tuy nhiên, do thời gian bán thải của
amoxicilin tương đối ngắn (1h), cửa sổ hấp thu của amoxicilin tương đối hẹp
đồng thời betalactam là nhóm kháng sinh phụ thuộc nồng độ do đó việc bào chế
viên nén nổi amoxicilin giải phóng kéo dài sẽ làm tăng sinh khả dụng (SKD),
tăng hiệu quả điều trị đồng thời làm giảm sự bất tiện do giảm số lần dùng thuốc
trong một ngày. Bên cạnh đó, amoxicillin được chỉ định điều trị viêm dạ dày do
nhiễm khuẩn HP (Helicobacter pylori) nên dạng bào chế nổi dạ dày sẽ tăng hiệu
quả điều trị.
Dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) đã được nghiên cứu và phát triển rất
phổ biến trên thế giới, trong đó viên nén nổi mới được nghiên cứu khá kỹ do
những ưu điểm của nó.
Với mong muốn phát triển dạng bào chế viên nén nổi GPKD, chúng tui thực
hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài chứa
amoxicillin” với mục tiêu chính sau đây:
1. Xây dựng công thức bào chế viên nén nổi amoxicilin 500mg giải phóng
kéo dài 8 giờ.
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về hệ thống nổi trong dạ dày.
1.1.1. Mục đích bào chế hệ lưu thuốc tại dạ dày.
Ban đầu, các dạng thuốc giải phóng kéo dài được bào chế với mục đích là để
có thể đoán và điều chỉnh được sinh khả dụng. Tuy nhiên, trong quá trình
phát triển dạng thuốc gặp một vài khó khăn về việc lưu giữ thuốc, không thể lưu
giữ thuốc tại một vị trí hấp thu tối ưu trong một thời gian dài. Bên cạnh đó, tốc
độ tháo rỗng của đường tiêu hóa dao động rất rộng và phụ thuộc vào nhiều yếu
tố như: trạng thái cơ thể, thức ăn….. Do đó với những thuốc có cửa sổ hấp thu
hẹp thì sẽ gặp rất nhiều khó khăn trong việc đoán sinh khả dụng. Bên cạnh
đó, thời gian tháo rỗng thuốc qua vùng hấp thu chính (phần đầu ruột non) lại khá
nhanh nên điều đó có thể làm cho sự giải phóng dược chất từ dạng thuốc không
được hoàn toàn, từ đó làm giảm sinh khả dụng cũng như hiệu quả điều trị chủa
thuốc. Chính vì thế, việc lưu giữ dạng thuốc cố định tại vị trí hấp thu thuận lợi
trong một thời gian nhất định sẽ đem lại hiệu quả rất cao trong điều trị, đặc biệt
với các thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp cũng như có vấn đề về độ ổn định [6], [13].
1.1.2. Khái niệm về hệ thống nổi GPKD trong dạ dày.
Hệ thống nổi GPKD trong dạ dày được hiểu đơn gian nhất là dạng bào chế mà
khi vào tới dạ dày, hệ thống sẽ không đi xuống ruột ngay mà nhờ một cơ chế nào
đó hệ thống sẽ nổi trong dịch dạ dày và được lưu giữ lại ở đây trong một khoảng
thời gian nhất định nhằm mục đích KDGP [6].
Về cách xác định thời gian nổi và tiền nổi: đây là một trong những yêu cầu
quan trọng nhất đối với hệ nổi trong dạ dày vì nó quyết định tính chất cũng như
mục đích bào chế viên. Thời gian tiền nổi dao động từ 1-2 phút, nhưng không
được kéo quá dài, vì như thế viên sẽ bị tháo rỗng xuống ruột trước khi nổi ổn
3
định được trong dạ dày. Thời gian nổi cũng phải theo yêu cầu thời gian giải
phóng của viên, nếu viên yêu cầu giải phóng 8h thì viên phải nổi đủ ít nhất 6h,
và 2h sau viên sẽ được tháo rỗng xuống ruột và hấp thu ở đó. Nếu thời gian nổi
quá nhanh, viên sẽ không đạt được yêu cầu giải phóng ban đầu.
Về cách xác định thì người ta quan tâm đến đặc tính “nổi ổn định” của
viên. Điều này được định nghĩa là:”khi bề mặt viên tiếp xúc với bề mặt môi
trường hòa tan trong suốt quá trình thử” hay “ một phần diện tích bề mặt viên
tiếp xúc với không khí phía trên mặt thoáng trong suốt quá trình thử”.
Thông thường, người ta có thể dùng phương pháp cảm quan để quan sát
quá trình nổi của viên. Ngoài ra người ta cũng có thử nghiệm một số mô hình
quan sát bằng điện tử dựa theo nguyên tắc: sử dụng các chất phát hiện trên bề
mặt viên, ví dụ như sử dụng các chất phát huỳnh quang. Nhưng hiện nay phương
pháp này cũng hạn chế được sử dụng vì khi bao thêm các chất phát hiện này bên
ngoài viên dễ gây thay đổi tính chất của viên. Một số thử nghiệm trên in vivo,
người ta còn sử dụng BaSO4 là chất cản quang trộn thêm vào viên và sử dụng tia
X để quan sát đường đi của viên trong hệ tiêu hóa, nhưng do BaSO4 là một chất
có tỷ trọng rất cao nên có ảnh hưởng nhất định tới khả năng nổi của viên [19],
[22].
Hệ thống thuốc lưu giữ tại dạ dày được nghiên cứu từ khá sớm, vào những
năm 1968. Ban đầu D.W.Davis khắc phục nhược điểm trên của viên giải phóng
kéo dài bằng cách thiết kế viên có tỉ trọng nhỏ hơn 1g/ml (tỉ trọng của nước), do
đó viên có thể nổi trong môi trường dịch vị dạ dày và được lưu giữ ổn định ở đây
trong một khoảng thời gian dài, đồng thời dược chất cũng được giải phóng với
tốc độ đã định làm cho việc hấp thu triệt để hơn, từ đó dễ dàng đoán được
sinh khả dụng và kiểm soát tốt nồng độ thuốc trong máu. Sau khi giải phóng hết,
tỉ trọng của hệ sẽ lớn hơn 1g/ml nên hệ sẽ được tháo rỗng khỏi dạ dày [8].
1.1.3. Phân loại hệ lưu thuốc tại dạ dày.
Có nhiều cách để phân loại hệ lưu thuốc trong dạ dày, trong đó có hai cách
chính là [6], [19].
Hệ lưu thuốc tạo khí.
+ Nguyên lý: có nhiều cấu trúc khác nhau nhưng nguyên lý chung là sẽ chứa
các chất tạo khí trong điều kiện môi trường dịch vị dạ dày như: NaHCO3,
CaCO3….(có thể có hay không có thành phần acid: acid citric, acid tartaric…)
và kèm theo đó là các polyme trương nở có vai trò lưu giữ lượng khí này làm
cho tỉ trọng viên nhỏ hơn 1g/ml. Các thành phần này có thể được chia thành các
lớp (chất tạo khí bên trong, polyme bên ngoài), hay được trộn đều rồi đem dập
viên [19].
+ Ngoài ra thì người ta có thể sử dụng các “chất mang” chứa dược chất và
chất tạo khí, sau đó các chất mang này sẽ được bao bằng một lớp polyme mỏng
sơ nước, ví dụ như ethyl cellulose (EC), khi đó EC không tan trong nước nhưng
sẽ cho nước thấm qua và tạo khí bên trong làm cho hệ nổi được [19].
+ Với hệ nổi sử dụng polyme là alginat thì quá trình diễn ra như sau: bột
alginat được trộn cùng với CaCO3, khi vào trong môi trường acid của dạ dày,
CaCO3 sẽ phản ứng với acid tạo ra ion Ca2+, ion Ca2+ sẽ tạo phức với alginat và
hình thành gel, đồng thời với quá trình đó CO2 sẽ bị bắt giữ vào gel và làm tỉ
trọng viên nhỏ hơn 1g/ml [19].
Hệ lưu thuốc không tạo khí.
+ Nguyên lý: Hệ lưu thuốc loại này nổi không phải do tạo khí mà dựa vào
kích thước: sau khi được uống, thuốc đến dạ dày, trong môi trường này polyme
sẽ trương nở mạnh, nhờ đó kích thước hệ sẽ tăng mạnh và làm cho hệ được lưu
giữ trong dạ dày mà không bị đẩy xuống ruột đồng thời khi trương nở thì có thể
tỉ trọng của hệ cũng giảm và làm hệ nổi. Dạng cấu trúc này còn có tên gọi khác
là dạng nút (plug-type systems) do vị trí lưu giữ của nó thường gần cơ vòng môn
vị [19].
+ Một dạng không sinh khí nữa hay được sử dụng đó là dạng vi cầu nổi, khi
đó vi cầu sẽ được thiết kế rỗng bên trong (bay hơi pha nội bên trong vi cầu), do
đó tỉ trọng vi cầu nhỏ và có thể nổi trong dịch vị dạ dày [10], [19].
+ Ngược lại với các thiết kế làm giảm tỉ trọng viên, hệ lưu thuốc tại dạ dày có
thể là các hạt có kích thước giống pellet có tỉ trọng lớn, khi uống vào dạ dày, hệ
sẽ lắng xuống dưới và được lưu giữ khá cố định tại các nếp gấp trên thành dạ dày
và giải phóng dược chất tại đó [16], [19].
+ Hệ lưu giữ thuốc tại dạ dày cũng có thể được lưu giữ nhờ các chất kết dính
sinh học như các polyme như: Carbopol, chitosan…. Đây là các polyme có khả
năng kết dính cao nên dễ dàng bám dính vào thành dạ dày [19].
+ Một dạng nữa của hệ lưu thuốc tại dạ dày, đó là dạng thuốc thay đổi hình
dạng có bản chất là những hình khối không tiêu hóa được thường cấu tạo từ
polyethylen. Khả năng lưu giữ tại dạ dày phụ thuộc vào cấu trúc và kích thước
của hệ [16], [19].
1.1.4. Ưu nhược điểm của hệ lưu thuốc tại dạ dày.
Ưu điểm
-Tăng sinh khả dụng với các thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp, đặc biệt khi các
thuốc này hấp thu mạnh phía trên đường tiêu hóa.
-Gíup giải phóng kéo dài dược chất, từ đó làm giảm số lần dùng thuốc, giảm
bất tiện trong sử dụng.
-Tăng cường hấp thu thuốc triệt để hơn và hấp thu đều hơn do dược chất được
giải phóng cố định từ dạ dày nên tránh được sự thay đổi vị trí, môi trường hấp
thu trong đường tiêu hóa làm giảm sự hấp thu.
-Dạng thuốc tạo sự thuận lợi cho các thuốc có khả năng hấp thu tốt ở dạ dày
và kém ở ruột.
-Phù hợp với các thuốc điều trị có đích tác dụng tại dạ dày [6], [19].
Nhược điểm
-Không phù hợp với các thuốc không bền trong môi trường acid dạ dày như bị
phân hủy hay mất hoạt tính, hay các thuốc gây kích ứng dạ dày.
-Không phù với các dạng thuốc dùng với mục đích điều trị tại chỗ nhưng đích
điều trị không phải là dạ dày…
-Khi sử dụng thuốc, do lượng dịch dạ dày ít nên phải uống kèm với một lượng
nước đủ lớn để đảm bảo cho hệ có thể nổi [6], [19].
1.2. Một số nghiên cứu về amoxicilin và hệ nổi trong dạ dày.
Năm 2007, Narayana R. và các cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nổi
ditilazem và nghiên cứu sự ảnh hưởng của các loại polyme khác nhau tới quá
trình giải phóng, các polyme được chọn là các hydroxyl propyl methyl cellulose
(HPMC) như: HPMC K100LV, HPMC K4M, HPMC K15M. Các công thức có
thể sử dụng đơn độc một polyme hay phối hợp hai polyme, hay kết hợp cả ba
và luôn đi kèm với một lượng Carbopol 940 NF cố định. Tỷ lệ các polyme sử
dụng thay đổi nhưng tổng khối lượng thì không đổi. Kết quả nghiên cứu cho
thấy, nếu sử dụng đơn độc các thành phần thì khả năng giải phóng giảm theo thứ
tự K15M > K100LV >K4M. Còn khi kết hợp cả ba polyme cùng với Carbopol
thì giải phóng chỉ đạt khoảng 60% sau 8 giờ. Kết quả khi sử dụng đồng thời
K4M, K100LV cùng với carbopol cho kết quả giải phóng tốt nhất sau 8 giờ là
82,19% và động học giải phóng tuân theo động học bậc không [13].
Swati.C.J. và cộng sự nghiên cứu lựa chọn polyme tối ưu để dung cho viên
nén nổi chứa propranolol hydroclorid bằng việc khảo sát 5 loại polyme khác
nhau: HPMC K4M, HPMC K100LV, HPC, gôm xanthan và natri alginat. Tỷ lệ
polyme khi sử dụng riêng thay đổi từ 30%, 40%, 50% so với khối lượng viên.
Kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng riêng rẽ các polyme: natri alginat,
HPC, HPMC K15M dù ở bất kì tỷ lệ nào cũng không đảm bảo kiểm soát giải
phóng do nhanh chóng bị hòa tan trong môi trường thử, với HPMC K4M tỷ lệ
30% cũng cho kết quả tương tự. Khi kết hợp, việc sử dụng HPMC K4M ở các tỷ
lệ 40%, 50% phối hợp với gôm xanthan giúp cho viên giữ nguyên hình dạng và
không bị ăn mòn nhiều nhưng do gôm xanthan tạo gel tốt nhưng khả năng lưu
giữ khí kém nên vẫn không đảm bảo được khả năng nổi của viên. Khi phối hợp
HPMC K4M với HPC thì thấy viên nổi nhanh, giữ nguyên được hình dạng trong
quá trình thử và giải phóng tương đương với viên đối chiếu. Qúa trình thử trong
dạ dày sử dụng BaSO4 thêm vào viên và sử dụng X-quang để theo dõi quá trình
[20].
A.K.Hilton và P.B.Deasy đã nghiên cứu: đánh giá khả năng giải phóng của
amoxicilin từ dạng viên nén nổi trong dạ dày khi sử dụng các polyme khác nhau.
Tác giả đã tiến hành khảo sát với rất nhiều polyme khác nhau, sử dụng đơn độc
và ở các tỉ lệ khác nhau so với khối lượng dược chất không đổi là 500mg
amoxicillin trihydrat. Ngoài ra, nghiên cứu còn đánh giá ảnh hưởng của lớp bao
phim ethyl cellulose (EC) 2% đến giải phóng viên. Kết quả nghiên cứu cho thấy,
việc sử dụng đơn độc các polyme thường không đảm bảo được cả hai yêu cầu vè
thời gian nổi cũng như tỷ lệ giải phóng dược chất, đơn cử như việc sử dụng natri
Comment [A1]:

Link Download bản DOC
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:

 

Các chủ đề có liên quan khác

Top