Download miễn phí Đề tài Tổng hợp kháng sinh cefixime
MỤC LỤC
Lời mở đầu. 2
Chương I: TỔNG QUAN VỀKHÁNG SINH VÀ PHÂN NHÓM CEPHALOSPORIN
1.1. Giới thiệu chung vềkháng sinh . 3
1.2. Tổng quan vềphân nhóm cepholosporin . 3
1.2.1. Cấu trúc chung của cephalosporin . 3
1.2.2. Tính chất vật lý và hóa học của cephalosporin . 4
1.2.3. Cơchếtác dụng của cephalosporin . 5
1.2.4. Định lượng cephalosporin . 5
1.2.5. Phân loại cephalosporin. 5
1.3. Cefixime . 6
1.3.1. Giới thiệu vềcefixime . 6
1.3.2. Hoạt tính của cefixime . 7
1.3.3. Công dụng của cefixime . 7
1.3.4. Dược động học . 7
1.3.5. Thận trọng và những triệu chứng khi sửdụng thuốc . 7
Chương II: TỔNG HỢP CEFIXIME . 7
2.1. Quy trình tổng hợp cefixime cơbản đi từ(7-AVCA) . 8
2.1.1. Quy trình tổng quát . 8
2.1.2. Quy trình thực nghiệm . 10
2.2. Quy trình tổng hợp cefixime thông qua muối alkil hay aril-sulfonat cefixime 10
2.2.1. Quy trình tổng quát . 10
2.2.2. Quy trình thực nghiệm . 14
2.3. Quy trình tổng hợp cefixime thông qua muối tert-octilamin cefixime . 14
2.3.1. Quy trình tổng quát . 14
2.3.2. Quy trình thực nghiệm . 15
2.4. Phương pháp phân tích cefixime . 17
Kết luận . 17
Tài liệu tham khảo . 18
Để tải bản Đầy Đủ của tài liệu, xin Trả lời bài viết này, Mods sẽ gửi Link download cho bạn sớm nhất qua hòm tin nhắn.
Ai cần download tài liệu gì mà không tìm thấy ở đây, thì đăng yêu cầu down tại đây nhé:
Nhận download tài liệu miễn phí
Tóm tắt nội dung tài liệu:
hể sẽ mất kiểmsoát vào một ngày nào đó. Với tốc độ du lịch và thương mại toàn cầu ngày càng tăng,
tình trạng kháng khuẩn sẽ lây lan khắp thế giới chứ không bó hẹp trong bất cứ một khu
vực hay quốc gia nào. Đứng trước thực trạng các mối đe dọa từ kháng thuốc ngày càng
tăng này, tình trạng nhiễm trùng lan rộng hơn và nhiều bệnh không còn dễ dàng được
chữa khỏi, dẫn đến điều trị kéo dài, tốn kém và nguy cơ tử vong cao cho bệnh
nhân, WHO kêu gọi thế giới có những hành động khẩn cấp và phối hợp để làm chậm
sự lây lan của kháng thuốc, hạn chế tác động của nó ngày hôm nay và bảo tồn các tiến
bộ y tế cho các thế hệ tương lai [9].
Chính vì những lý do đó, chúng ta cần tìm hiểu và nguyên cứu nhiều hơn về
cách thức sử dụng hợp lý các loại kháng sinh, bào chế ra nhiều loại kháng sinh mới tốt
hơn chống lại quá trình kháng kháng sinh của vi khuẩn. Với mục tiêu này, em chọn đề
tài: tìm hiểu và nguyên cứu về quá trình tổng hợp kháng sinh cefixime.
T
Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011
GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 3
Chương I: TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH VÀ PHÂN
NHÓM CEPHALOSPORIN
1.1. Giới thiệu chung về kháng sinh[1]
Kháng sinh là những hợp chất có nguồn gốc vi sinh vật, bán tổng hợp hay
tổng hợp. Kháng sinh có tác dụng kìm hãm hay tiêu diệt các vi sinh vật gây bệnh ở
nồng độ thấp. Một số kháng sinh có tác dụng ngăn cản sự phát triển của các tế bào ung
thư.
Căn cứ vào tác dụng trị bệnh, có thể chia kháng sinh thành 3 nhóm chính:
- Kháng sinh kháng khuẩn
- Kháng sinh trị nấm
- Kháng sinh chống ung thư
Trong 3 nhóm kháng sinh trên, kháng sinh kháng khuẩn được sử dụng rộng
rãi với số lượng rất nhiều so với các nhóm kháng sinh khác và các thuốc khác [10].
Nhóm beta-lactam thuộc nhóm kháng sinh kháng khuẩn gồm 2 phân nhóm: penicillin
và cephalosporin.
1.2. Tổng quan về phân nhóm cephalosporin
Năm 1948 lần đầu tiên người ta trích được cephalosporin C từ môi trường
nuôi cấy. Cephalosporin C có hiệu quả trên những loại vi khuẩn đề kháng với
penicilin, nhưng hiệu quả này yếu không thể sử dụng trên lâm sàn, nên người ta phải
thay đổi cấu trúc nhằm thay đổi hoạt tính của phân tử để có thể ứng dụng được trong
điều trị [10]. Những biến đổi về mặt cấu trúc mong dẫn đến mở rộng phổ kháng khuẩn
sang vi khuẩn gram âm, đặc biệt những vi khuẩn nguy hiểm trong môi trường bệnh
viện, gia tăng sự đề kháng của phân tử đối với beta-lactam và cải thiện về mặt dược
động học [1].
1.2.1. Cấu trúc chung của cephalosporin[1]
R và R3 thay đổi
R7 = H hay OCH3
X = S hay O
R7 = H: cephalosporin
R7 = OCH3: cephamycin
• Những cephalosporin bán tổng hợp sử dụng trong
điều trị có những nhóm thế rất khác nhau trên C3 và chuỗi acilamino ở vị trí 7.
• Nhóm –COOH có thể ở dạng muối, acid hay este.
N
X
O R3
N
R7 H
H
R
O
COOH
Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011
GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 4
• Phân tử có 2C bất đối: C6(R) và C7(R) mới có hoạt tính sinh học.
• Nhóm R làm biến đổi đặt tính kháng khuẩn và tính bền của phân tử.
• Sự đề kháng với beta–lactam có thể có được bằng sự lựa chọn hợp lý R, R7 và
X.
• Sự thay đổi trên R3 làm thay đổi đặt tính dược động học của phân tử (điều này
có thể làm tăng hoạt tính kháng khuẩn).
1.2.2. Tính chất vật lý và hóa học của cephalosporin[1]
a) Tính chất vật lý
Các cephalosporin thường ở dạng tinh thể trắng hay có màu nhẹ, không
mùi hay có mùi thoảng nhẹ. Trong dung dịch nước cephalosporin là những chất quay
cực phải do có sự hiện diện của 2 cacbon bất đối (6,7). Ta có thể dựa vào năng suất
quay cực để định tính hay kiểm độ tinh khiết.
Phổ UV: cấu trúc cephem cho 2 hấp thu ở khoảng 260nm và 220nm.
Phổ IR: như trường hợp penicillin vùng 1600-1800cm-1 là vùng đặc trưng nhất.
b) Tính chất hóa học
• Tính không bền của vòng beta-lactam
Sự tấn công của các tác nhân thân điện tử (An): các baz mở vòng azetidin-2-
on, tạo ra những dẫn xuất của acid cephalosporic không có hoạt tính sinh học. Ví dụ:
các baz (NaOH, KOH) đậm đặc tạo muối của acid cephalosporic.
N
O
N
H H
H
R
O
COOH
S
R3
Nu H
N
O
N
H H
H
R
O
COOH
S
R3 N
N
H H
H
R
O
COOH
S
R3
Nu
O
AN
H
+
Nu-
Các cephalosporin bền trong môi trường acid.
• Tính acid
Do chứa nhóm COOH ở nhóm C4, các cephalosporin thể hiện như các acid
α, β bất bão hòa khá mạnh, có thể:
- Tạo muối: thường là muối Na, được sử dụng dưới dạng thuốc tiêm hay dung
dịch uống vì tan được trong nước.
- Tạo các este là tiền chất cho một số kháng sinh cephalosporin bán tổng hợp.
Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011
GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 5
• Phản ứng của nhóm thế R3
Sự thay đổi nhóm thế R3 tạo ra nhiều cephalosporin bán tổng hợp khác
nhau. Vì vậy, phản ứng tại các nhóm thế này rất quan trọng.
• Phản ứng chuỗi acilamino
Bản chất của chuỗi acilamino ở 7-β xác định tính bền của cephalosporin.
Một sự cản trở không gian tạo ra ở gần vòng β-lactam thì không thuận lợi cho tác dụng
của β-lactam và vì vậy có tác dụng bảo vệ.
1.2.3. Cơ chế tác dụng của cephalosporin[1]
Các cephalosporin có tác dụng ức chế quá trình sinh tổng hợp thành tế bào
vi khuẩn tương tự như các Penicilin. Ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn bằng
cách làm gián đoạn tổng hợp peptidoglycan, dẫn đến giảm sự ổn định màng tế bào vi
khuẩn và ly giải tế bào vi khuẩn.
1.2.4. Định lượng cephalosporin[1]
Phương pháp Iod: acid cephalosporin có được sau khi thủy phân
cephalosporin bằng kiềm sẽ được oxy hóa định lượng bằng I2 trong môi trường acid
acetic, lượng dư của I2 sẽ được định lượng bằng Na2S2O3 với chỉ thị hồ tinh bột.
Phương pháp môi trường khan: sau khi hòa tan trong DMF, nhóm COOH ở
vị trí 4 sẽ được định lượng bằng dung dịch chuẩn metilat natri, điểm tương đương xác
định bằng đo thế hay bằng chỉ thị màu.
Phương pháp hóa lí: định lượng bằng phổ UV với mẫu chuẩn đối chiếu
hay bằng HPLC.
1.2.5. Phân loại cephalosporin[2]
Dựa vào khả năng kháng beta–lactam và khổ kháng khuẩn, có thể chia các
cephalosporin làm 4 thế hệ:
Cephalosporin thế hệ 1: Phổ kháng khuẩn : cầu khuẩn Gram(+), Gram(-),
một số trực khuẩn Gram(-), một số tụ cầu khuẩn. Cephalosporin thế hệ I không thể
hiện ưu điểm nào hơn so với phenicillin. Ví dụ: cephalothin, cephalexin,
cephaloridin…
Cephalosporin thế hệ 2: Phổ kháng khuẩn: cầu khuẩn Gram(+) như thế hệ
1, tác dụng mạnh hơn với các cầu khuẩn Gram(-) và vi khuẩn yếm khí. Khả năng
kháng beta-lactam tốt. Ví dụ: cephamandol, cefuroxim, cefoxitin…
Cephalosporin thế hệ 3: Phổ kháng khuẩn: Lợi điểm của cephalosporin III
ở chỗ hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gam(-), khả năng kháng beta-lactam tốt, trên
Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011
GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 6
chủng Gam(+) và hiếm khí có hoạt tính giống các thế hệ trước. Ví dụ: cefoperazon,
cefotiam, cefixime…
Cephalosporin thế hệ 4 : có phổ kháng khuẩn rộng hơn thế hệ 3, nhất là
tác dụng mạnh với chủng Gram(-) nên hiệu quả điều trị cao hơn so với các thế hệ
trước. Khả năng kháng beta-lactam tốt. Ví dụ: cefepim..
1.3. Cefixime
1.3.1. Giới thiệu về cefixime[4]
Cefixime là kháng sinh ceph...